【摘要】 糖尿病(diabetes mellitus，DM)是胰島素分泌絕對或相對不足，以高血糖、高血脂為特征的代謝紊亂綜合征。近年來，糖尿病的發(fā)病率逐年增高，心血管并發(fā)癥已成為糖尿病患者死亡的主要原因。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者70%以上死于心血管系統(tǒng)疾病，是非糖尿病人群心血管系統(tǒng)疾病病死率的2～3倍。

　　糖尿病性心臟病(diabetic cardiopathy，DC)是指糖尿病患者在糖、脂肪等代謝紊亂基礎(chǔ)上所繼發(fā)的心血管疾病，包括微血管病變、心肌病和心臟自主神經(jīng)功能紊亂所引起的心律失常及心功能異常。由于越來越多的證據(jù)表明慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ER stress)與糖尿病性心臟病有關(guān)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病心臟代謝異常中發(fā)揮了重要作用。

　　【關(guān)鍵詞】 糖尿病心臟代謝; 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

　　近年來，糖尿病患病群體隨人們生活水平和生活質(zhì)量的提高而明顯變大。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，死于糖尿病心血管并發(fā)癥的人數(shù)占多數(shù)，心臟重構(gòu)是其常見心血管并發(fā)癥之一。

　　心臟是機體血液循環(huán)的動力泵，對能量需求和消耗都比較大，能夠通過多種途徑獲取ATP以完成其機械功能。在心臟所消耗的能量當(dāng)中，由脂肪酸β氧化途徑獲取的能量占大部分，同時也可以利用葡萄糖和酮體等進行氧化供能。糖尿病時，心臟重構(gòu)和心功能下降與心肌細胞能量代謝障礙緊密關(guān)聯(lián)。

　　研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病環(huán)境下，在心臟重構(gòu)發(fā)生前，心肌細胞較早表現(xiàn)為脂肪酸代謝異常，由其所引起的脂質(zhì)蓄積、慢性炎癥和有害代謝副產(chǎn)物活性氧類(reactive oxygen species，ROS)增加等可能通過引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等促進機體心臟重構(gòu)的發(fā)生，因此，為逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的發(fā)生，可考慮通過糾正脂肪酸的異常代謝。

　　1 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常

　　在生理情況下，通過脂肪酸的β氧化獲得的能量占心肌細胞總能量的絕大部分[1]，葡萄糖的有氧氧化供能僅占少部分。當(dāng)機體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變時，如代謝底物的濃度、相關(guān)激素的水平、氧供應(yīng)等，心肌細胞可進行一定程度自我調(diào)節(jié)，如通過提高各種能量物質(zhì)的代謝率以減少對心肌細胞能量需要的影響，若心肌細胞能量代謝譜發(fā)生持久的改變，將進一步加劇心功能的惡化和導(dǎo)致心臟重構(gòu)的發(fā)生。

　　脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(fatty acid translocase，F(xiàn)AT)，又名CD36，是體內(nèi)脂肪酸分解代謝中比較重要的酶。生理情況下，CD36分布于細胞質(zhì)與細胞膜上，脂肪酸由細胞外向細胞內(nèi)進行跨膜轉(zhuǎn)運主要依賴于胞膜上的CD36[2]。肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1b(carnitine palmitoyltransferase-1b，CPT-1b)是脂肪酸分解代謝中另一個關(guān)鍵酶，線粒體外膜是其關(guān)鍵位點，脂肪酸由胞質(zhì)向線粒體的轉(zhuǎn)運主要依賴該酶，是脂肪酸β氧化過程中重要的限速酶[3]。

　　糖尿病患者由于存在葡萄糖利用障礙，胞質(zhì)內(nèi)的CD36可轉(zhuǎn)移到細胞膜上，胞膜上的CD36明顯升高，相應(yīng)的進入胞內(nèi)的脂肪酸會明顯增多[4-5];有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)上調(diào)CPT-1b的表達水平，能夠促使更多的脂肪酸進入線粒體，參與胞內(nèi)的脂肪酸β氧化[3，6];此外，脂肪酸的氧化率會隨著細胞對脂肪酸攝取增加而提高[7]。進而，脂肪酸的β氧化將逐漸成為心肌細胞的主要獲能方式。

　　但是，在這一過程中，脂肪酸的攝取遠超過細胞對脂肪酸的利用，進而導(dǎo)致過多的脂質(zhì)在心肌細胞內(nèi)堆積，引起心肌細胞脂毒性[8]。心肌細胞能量代謝的改變與心臟重構(gòu)緊密關(guān)聯(lián)，因此，通過調(diào)節(jié)心肌細胞的能量代謝，有可能會逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)和改善心功能。

　　Yang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)肌球蛋白重鏈-過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptorα，PPARα)小鼠(一種PPARα在心臟過度表達的轉(zhuǎn)基因老鼠，已發(fā)生心臟重構(gòu))的CD36表達，糖尿病所引起的心臟重構(gòu)會隨著脂肪酸的攝取減少而受到抑制。

　　2 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

　　2.1 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的影響 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是胞內(nèi)重要細胞器之一，生理條件下，是機體蛋白質(zhì)合成、加工以及許多脂質(zhì)合成的場所，對胞內(nèi)Ca2+水平及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)等具有調(diào)控作用[10]。

　　在某些病理條件下(如缺血、氧化應(yīng)激等有害因素)可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)功能紊亂，使蛋白質(zhì)合成以及加工發(fā)生異常，進而堆積于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，同時伴有Ca2+平衡紊亂，把此過程稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

　　當(dāng)有害刺激超過細胞所承受的范圍，細胞將通過C/EBP同源蛋白、胱天蛋白酶12蛋白和C-Jun氨基末端激酶這三條途徑去啟動自身胞凋亡程序[11]。

　　近期研究發(fā)現(xiàn)，分子監(jiān)控蛋白及富含Ca2+的胞內(nèi)環(huán)境等多種因素參與對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的調(diào)節(jié)[12]。機體會在某些病理情況下啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以緩解自身功能的紊亂，如缺氧、氧化應(yīng)激或Ca2+平衡紊亂等，把該過程稱作未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)[13]。

　　在糖尿病患者體內(nèi)，有害代謝副產(chǎn)物ROS會隨著脂肪酸β氧化的增加而增加，進而介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激甚至細胞發(fā)生凋亡。Frustaci等[14]研究發(fā)現(xiàn)，ROS含量在糖尿病心肌病患者的心肌細胞中是明顯增加的。ATP的合成受到ROS引起的氧化應(yīng)激影響，從而對心肌造成毒性。動物實驗表明，上述改變可通過加用ROS抑制劑進行逆轉(zhuǎn)[15]。對糖尿病患者來說，心臟重構(gòu)的發(fā)生與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及細胞凋亡密不可分。

　　2.2 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常對胞內(nèi)Ca2+調(diào)控的影響 生理條件下，Ca2+水平高低與心肌細胞的收縮及舒張緊密相關(guān)。心肌細胞在收縮時，胞內(nèi)Ca2+水平是升高的，在舒張時，胞內(nèi)Ca2+水平是降低的。Ca2+濃度的調(diào)控需要離子通道及離子泵協(xié)助，如胞內(nèi)的Ryanodine受體2型通道、Na+-Ca2+交換體、Ca2+泵等。研究發(fā)現(xiàn)，這些離子通道和離子泵在Ca2+的濃度調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用[16]。在心肌收縮與舒張過程中，Ca2+濃度的改變起到至關(guān)重要的作用，若其出現(xiàn)問題，可引起心臟重構(gòu)和心功能的惡化[17-18]。

　　此外，心肌的點興奮性也受到Ca2+的控制[19]。心肌舒張功能障礙是糖尿病心臟重構(gòu)的早期表現(xiàn)，可能與心肌細胞脂肪酸代謝增加有關(guān)，心肌細胞出現(xiàn)能量代謝障礙，這些離子通道和離子泵可利用的ATP減少，功能受損，胞內(nèi)存儲過多Ca2+，舒張功能受到影響。再者，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)過多的脂肪酸堆積，胞膜上Ca2+通道被激活，過多Ca2+由胞外進入細胞內(nèi)，出現(xiàn)Ca2+超載，加重Ca2+泵的工作負荷，嚴重影響心臟的機械功能。有研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭家兔的心室肌細胞中有大量的脂質(zhì)堆積，胞內(nèi)Ca2+泵表達水平、活性受到影響，進一步導(dǎo)致心臟舒縮功能障礙[20]，提示心臟的舒縮功能與脂肪酸代謝異常引起的Ca2+水平是緊密相關(guān)的。

　　2.3 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 與其他組織不同的是，成年心臟中的心肌細胞優(yōu)先使用脂肪酸來滿足它們的高能量需求，這表明了心臟中脂質(zhì)代謝的重要性。另一方面，心肌TG的積累往往與心功能受損有關(guān)。

　　在有壓力的心臟中觀察到細胞內(nèi)TG的積累，這被認為是導(dǎo)致心力衰竭的心臟脂毒性的一個標(biāo)志。值得注意的是，特定的心臟狀況，如壓力過載或缺血，會引起ER應(yīng)激，可能導(dǎo)致應(yīng)激介導(dǎo)的脂質(zhì)積累導(dǎo)致心肌細胞功能障礙。最近的研究支持了這一假設(shè)，缺氧/缺血誘導(dǎo)的HL-1心肌細胞和小鼠心臟脂質(zhì)積累依賴于VLDLR的表達[21]。

　　在VLDLR/小鼠和用抗VLDLR抗體處理的小鼠發(fā)現(xiàn)缺血誘導(dǎo)的ER應(yīng)激和隨后的小鼠心臟凋亡減少[21]。這些結(jié)果表明，VLDLR誘導(dǎo)的缺血性心臟脂質(zhì)積累通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致細胞死亡。在另一篇報告中，豬模型中的心肌缺血增加了細胞內(nèi)膽固醇酯水平，進而激活了UPR(unfolded protein response，UPR)和ER應(yīng)激，伴有心肌功能障礙。

　　參考文獻

　　[1] Glatz J F，Nabben M，Heather L C，et al.Regulation of the subcellular trafficking of CD36，a major determinant of cardiac fatty acid utilization[J].Biochim Biophys Acta，2016，1861(10)：1461-1471.

　　[2] Habets D D，Coumans W A，Voshol P J，et al.AMPK-mediated increase in myocardial long-chain fatty acid uptake critically depends on sarcolemmal CD36[J].Biochem Biophys Res Commun，2007，355(1)：204-210.

　　[3] Glatz J F，Luiken J J，Bonen A.Membrane fatty acid transporters as regulators of lipid metabolism：Implications for metabolic disease[J].Phys Rev，2010，90(1)：367-417.

　　[4] Coort S L，Bonen A.Cardiac substrate uptake and metabolism in obesity and type-2 diabetes：Role of sarcolemmal substrate transporters[J].Mol Cell Biochem，2007，299(1/2)：5-18.

　　[5] Aguer C，Mercier J，Man C Y，et al.Intramyocellular lipid accumulation is associated with permanent relocation ex vivo and in vitro of fatty acid translocase(FAT)/CD36 in obese patients[J].Diabetologia，2010，53(6)：1151-1163.

　　[6] Neves F A，Cortez E，Bernardo A F，et al.Heart energy metabolism impairment in western-diet induced obese mice[J].J NutrBiochem，2014，25(1)：50-57.

　　[7] Mather K J，Hutchins G D，Perry K，et al.Assessment of myocardial metabolic flexibility and work efficiency in human type 2 diabetes using 16-18F fluoro-4-thiapalmitate，a novel PET fatty acid tracer[J].Am J PhysiolEndocrinolMetab，2016，310(6)：E452.