清華大學(xué)張永輝和湖北大學(xué)郭瑞庭合作發(fā)布于Nature(IF:64.8)的一篇文章，膦抗原作為分子膠水連接BTN3A1-2A1活化Vγ9Vδ2 T 細(xì)胞。

　　2003年，張永輝開始著手研究膦抗原的化學(xué)結(jié)構(gòu)。2019年，張永輝團(tuán)隊(duì)的博士生楊云云解析了膦抗原與BTN3A1蛋白胞內(nèi)段的晶體，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度證實(shí)BTN3A1在γδT細(xì)胞識別“敵人”中扮演重要角色。

　　01研究背景

　　γδ T細(xì)胞在現(xiàn)代免疫治療的研究中扮演著重要的角色。它們與αβ T細(xì)胞不同，主要通過識別腫瘤細(xì)胞及病原體產(chǎn)生的焦膦酸類代謝產(chǎn)物，即膦抗原來進(jìn)行激活。然而，對于這些特殊的脂類代謝產(chǎn)物如何激活γδ T細(xì)胞的機(jī)制，長期以來一直是T細(xì)胞研究領(lǐng)域尚未回答的問題。

　　目前，圍繞αβ T細(xì)胞的TCR-T細(xì)胞療法面臨著諸多挑戰(zhàn)，而疫苗和佐劑的研發(fā)也未能充分利用γδ T細(xì)胞的響應(yīng)機(jī)制。因此，深入了解γδ T細(xì)胞的免疫識別機(jī)制將為免疫治療和疫苗研發(fā)提供新的策略和應(yīng)用。

　　通過進(jìn)一步探索γδ T細(xì)胞的激活機(jī)制，科學(xué)家們可以開發(fā)出更加有效的免疫治療方法和疫苗接種策略，以更好地利用γδ T細(xì)胞的獨(dú)特功能來對抗腫瘤和各種傳染病。這對于改善人類健康和疾病治療具有重要意義。

　　02研究結(jié)果

　　研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種“分子膠水”，它是由病原體(如結(jié)核桿菌、瘧原蟲或真菌)分泌的外源性膦抗原或腫瘤細(xì)胞代謝積累的內(nèi)源性膦抗原充當(dāng)?shù)摹＿@個(gè)“分子膠水”促進(jìn)了膦抗原遞呈分子跨膜乳糜蛋白BTN3A1與BTN2A1在靶細(xì)胞(病原體或腫瘤細(xì)胞)內(nèi)部的緊密結(jié)合，導(dǎo)致胞外的BTN3A1與BTN2A1表位暴露，進(jìn)而與γδ T細(xì)胞受體(γδ TCR)有效結(jié)合，從而激活γδ T細(xì)胞(如圖所示)。這一發(fā)現(xiàn)解釋了γδ T細(xì)胞具有“超強(qiáng)”免疫監(jiān)視能力的原因，即在BTN3A1與BTN2A1蛋白的協(xié)同作用下，即使微量的膦抗原也能被γδ T細(xì)胞高效地“鎖定”。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用小分子探針、單細(xì)胞原子力顯微鏡等化學(xué)生物學(xué)和生物物理手段揭示了BTN3A1-膦抗原-BTN2A1的結(jié)合模式。

　　03結(jié)論

　　研究發(fā)現(xiàn)跨膜乳糜蛋白采取這種罕見的“由內(nèi)而外”的信號傳導(dǎo)模式幫助膦抗原激活了γδ T細(xì)胞，與傳統(tǒng)的T細(xì)胞抗原識別模式截然不同，為γδ T細(xì)胞治療帶來了新思路，可以通過藥物分子替代膦抗原，實(shí)現(xiàn)“分子膠水”的功能，為發(fā)展基于γδ T細(xì)胞治療的小分子藥物提供有效靶點(diǎn)，也為開發(fā)多重免疫應(yīng)答的疫苗和佐劑提供新策略。