摘要：有研究發(fā)現(xiàn)決奈達隆可引起T3、T4水平降低，但rT3、血脂水平未見異常，體重增長減慢。決奈達隆及其代謝物選擇性抑制甲狀腺激素受體_α1(TRα1)，對Ⅰ型脫碘酶則無作用，引起TSH、T3、T4水平降低。但其他多項研究均未得出決奈達隆導致甲狀腺功能障礙和體重異常的證據(jù)。決奈達隆用于臨床后出現(xiàn)多例肝功異常甚至肝衰竭的報道，ATHENA研究發(fā)現(xiàn)2291例入組者中有12位出現(xiàn)肝功能障礙，在EURIDIS/ADONIS研究中肝損發(fā)生率達到12%。2011年FDA發(fā)布決奈達隆可導致嚴重肝臟損傷的消息，但對于決奈達隆導致肝功能障礙的機制尚不明確，可能與胺碘酮導致肝功能損傷的機制相似，例如線粒體損傷，氧化磷酸化障礙等導致細胞壞死。

　　關鍵詞：甲狀腺,肝功能,決奈達隆,醫(yī)學論文發(fā)表

　　本研究發(fā)現(xiàn)決奈達隆對T3、T4水平無明顯影響，這與其他多項研究相符，但與之前不同的是本實驗采用家兔作為試驗動物，劑量為100mg/(kg-1·d-1)，飼養(yǎng)時間長于前述試驗，提示決奈達隆在100mg/(kg-1·d-1)不會導致甲狀腺功能障礙。至于再大劑量是否可導致甲狀腺功能異常，有待于進一步探討。決奈達隆高劑量組ALT、ALP水平較其他兩組上升，其中可見部分HDR組ALT水平高于對照組95%可信區(qū)間上限的2倍以上，甚至最大值為2.8倍，提示存在個體差異和劑量依賴，但相關性分析卻未見異常，可能與每組例數(shù)非大劑量有關，需進一步驗證。決奈達隆組體重增長量小于對照組，呈劑量依賴性趨勢，且出現(xiàn)2例負增長的情況，其機制可能涉及到?jīng)Q奈達隆抑制TRα1等造成攝食降低有關，但對于決奈達龍導致那種體重構(gòu)成成分生長減慢尚不明確。

　　決奈達隆可導致輕度肝功能異常，但其病理生理機制不明，對體重增長可能有抑制作用，但對甲狀腺功能無影響。提示應用決奈達隆之前和期間應定期檢測肝功能，對于決奈達隆是否能帶來體重下降獲益及其機制需要進一步探討。

　　1資料和方法

　　1.1實驗動物及分組：選取雄性新西蘭大白兔27只，體重1.8～2.5kg，購自浙江省醫(yī)學科學院動物實驗中心，生產(chǎn)許可證號：SCXK(浙)2009_0039進行編號，采用對應隨機數(shù)表法賦予隨機值，再根據(jù)隨機值按照大小排序后進行分組，由于前期研究中HDR組出現(xiàn)動物死亡[1，5]，所以適當增加給藥組動物數(shù)量，分為對照組(n=7，NC)，決奈達隆低劑量組[n=9，50mg/(kg-1·d-1)，LDR]，決奈達隆高劑量組[n=11，100mg/(kg-1·d-1)，HDR]，所有動物均飼養(yǎng)1周，以適應新環(huán)境，測體重，采取不同濃度等容積灌胃給藥，每天上午給藥1次，對照組喂等量的0.9%氯化鈉溶液，連續(xù)給藥滿4周。最后一次給藥24小時后耳緣靜脈采血。

　　1.2藥物及試劑：決奈達隆，類白色片，批號：HK_59499，由賽諾菲安萬特制藥有限公司生產(chǎn);總T4，總T3試劑盒為進口雅培試劑，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶(γ_GGT)，堿性磷酸酶(ALP)試劑盒為生化測定用試劑盒均為寧波市慈城生化試劑廠產(chǎn)品。

　　1.3實驗方法：

　　1.3.1稱重：給藥開始后每3天稱重一次，均于早晨空腹稱量，根據(jù)體重變化調(diào)整用藥量。

　　1.3.2血清生化指標檢測：末次給藥后1天，耳緣靜脈取血，分離血清，試劑盒方法測定ALT、AST、ALP、γ_GGT，血清T3、T4檢測采用放射免疫學方法。

　　1.4統(tǒng)計學處理：應用SPSS16.0數(shù)據(jù)包進行數(shù)據(jù)處理，采用隨機單因素方差分析，行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，方差齊性行LSD檢驗，方差不齊則下行Welch矯正，行DunnettT3檢驗，數(shù)據(jù)以(x-±s)，Spearman相關系數(shù)做劑量水平與甲狀腺功能、肝功能關系，雙側(cè)檢驗以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

　　2結(jié)果

　　2.1決奈達隆對體重的影響：LDR組及HDR組出現(xiàn)2例體重下降，兩組體重增長量小于對照組，但不存在統(tǒng)計學差異。三組初始體重及4周后體重差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

　　3討論

　　胺碘酮可通過高碘效應、自由基積聚、自身免疫和藥物本身作用等導致甲狀腺激素合成代謝障礙、甲狀腺濾泡細胞直接損傷，最終引起甲狀腺功能障礙[1，2]。決奈達隆由于不含碘原子可降低高碘效應誘發(fā)甲狀腺功能異常的發(fā)生[2]，但其離子通道阻滯效應卻遜色于胺碘酮，可增加Ⅲ/Ⅳ級心力衰竭患者的死亡率[5]。針對決奈達隆安全性進行了大量研究，對于其毒副作用存在爭議[1～8]。