【摘要】由于survivin表達(dá)于幾乎所有人類常見惡性腫瘤組織以及survivin抑制細(xì)胞凋亡的功能活性在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。Survivin已經(jīng)成為備受關(guān)注的抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。(1)靶向survivin的抗腫瘤治療能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡并抑制其增殖，正常組織不受影響而免于受損。

　　【關(guān)鍵詞】survivin,凋亡抑制基因,腫瘤

　　在人類細(xì)胞中,細(xì)胞凋亡受兩類蛋白家族調(diào)控:B細(xì)胞白血病/淋巴瘤2家族(B-cell leukemia/lymphoma2，Bcl-2)和凋亡抑制蛋白家族(inhibitor of apoptosis proteins，IAP)[1]。Survivin于1997年由耶魯大學(xué)的Altieri[2]發(fā)現(xiàn)，是IAP家族的一個(gè)獨(dú)特成員，它與多種亞細(xì)胞構(gòu)件相結(jié)合,其表達(dá)也受多種信號(hào)途徑調(diào)控。Kren等[3]研究表明survivin在正常組織中不表達(dá)，而在多種惡性腫瘤中呈陽性表達(dá)，且與腫瘤病理分級(jí)與預(yù)后有明顯的關(guān)系。

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　　1 Survivin概述

　　1.1 Survivin基因的結(jié)構(gòu) 人類survivin基因位于染色體17q25，全長1417kb。Survivin基因能選擇性產(chǎn)生3個(gè)轉(zhuǎn)錄本，除了由3個(gè)內(nèi)含子、4個(gè)外顯子所組成的野生型之外，Mahotka等[4]還檢測到兩種survivin的異構(gòu)體:插入選擇性外顯子2的survivin-2B以及剪切外顯子3的survivin-ΔEx3，后者抗凋亡活性強(qiáng)于前者。另外，Conway等[5]在人和鼠組織中發(fā)現(xiàn)了3個(gè)survivin異構(gòu)體:survivin-140，survivin-121和survivin-40，前二者具有抑制細(xì)胞凋亡的作用。這三種異構(gòu)體在胚胎組織均表達(dá)，而在胸腺和睪丸組織內(nèi)只有survivin-140的高水平表達(dá)，survivin-121見于所有分化成熟組織，而survivin-40在分化成熟組織內(nèi)未見表達(dá)。

　　1.2 Survivin蛋白的結(jié)構(gòu)與亞細(xì)胞分布 人類survivin蛋白由142個(gè)氨基酸組成，分子量是16.5ku，是哺乳動(dòng)物IAP家族中最小的成員。Survivin含有一個(gè)桿狀病毒IAP重復(fù)序列(baculovius IAP repeat，BIR)以及一個(gè)位于碳末端的α螺旋結(jié)構(gòu)，未發(fā)現(xiàn)環(huán)指結(jié)構(gòu)或者其他結(jié)構(gòu)域[2]。X射線晶體照射表明，survivin能組成穩(wěn)定的同源二聚體，這一結(jié)構(gòu)或許普遍存在于其他IAP蛋白中[6]。在有絲分裂過程中，survivin分布于多種元件，如中心體、中期微管、后期紡錘體等[7]。在體外已經(jīng)證實(shí)了survivin能與多聚微管蛋白直接結(jié)合，survivin的C末端可能參與定位。Survivin的亞細(xì)胞池定位于中期染色體的著絲粒[8]。

　　1.3 Survivin的功能

　　1.3.1 Survivin調(diào)控細(xì)胞有絲分裂 實(shí)驗(yàn)證明:survivin分布于有絲分裂元件，survivin表達(dá)缺失的胚胎嚴(yán)重喪失有絲分裂能力[9]，研究認(rèn)為，survivin在有絲分裂過程中與其他染色體信使蛋白NCENP、Aurora-2B激酶等相互作用，調(diào)節(jié)微管組織中心和卵裂溝的形成、染色體分離和胞質(zhì)分裂。此外,survivin是caspase-3和caspase-7的直接抑制因子，使caspase-3不能有效地水解微管結(jié)構(gòu)蛋白，因而維持了紡錘體的完整性，確保胚胎細(xì)胞有絲分裂正常進(jìn)行[10]。

　　1.3.2 Survivin抑制細(xì)胞凋亡 目前已經(jīng)有學(xué)者用實(shí)驗(yàn)證明[11]:survivin能抑制外源的和內(nèi)源的細(xì)胞凋亡途徑;并且有文獻(xiàn)報(bào)道[12]：survivin轉(zhuǎn)基因鼠表現(xiàn)出對凋亡的抗性;survivin反義核酸、顯性負(fù)性突變體或核酶能誘導(dǎo)自發(fā)凋亡[13]。研究認(rèn)為,survivin是細(xì)胞凋亡與細(xì)胞周期檢查點(diǎn)之間的界面分子。Survivin主要通過直接抑制凋亡終末效應(yīng)器caspase-3和caspase-7的活性阻斷各種刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程;以及與周期蛋白激酶cdk4、p34cdc2相互作用阻斷凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路這兩條途徑來抑制細(xì)胞凋亡。

　　2 Survivin在常見腫瘤組織中的表達(dá)及意義

　　2.1 消化系統(tǒng)腫瘤 食管癌survivin mRNA比周圍正常組織明顯增高，PN4期腫瘤的表達(dá)明顯高于PN3期，術(shù)前進(jìn)行化療的進(jìn)展期食管癌病人中，有效的survivin表達(dá)明顯低于無效者。Survivin低表達(dá)的病人生存率明顯高于高表達(dá)的病人是一個(gè)顯著的預(yù)后因素。在胃癌細(xì)胞株的細(xì)胞核中，細(xì)胞質(zhì)中均有survivin的表達(dá)，82%胃癌組織細(xì)胞核中有表達(dá)，核中survivin陽性表達(dá)多見于年輕和血管未受癌細(xì)胞侵犯的病例，且預(yù)后較好，survivin對胃腸惡性腫瘤凋亡抑制的程度是預(yù)后不良的標(biāo)志之一[14]，可作為獨(dú)立的預(yù)后因素?？梢妔urvivin在多數(shù)胃癌組織中有表達(dá)。但只有核中的表達(dá)對阻礙腫瘤的發(fā)展起重要作用[15]。在所有的肝癌細(xì)胞株中均有survivin mRNA表達(dá)。Survivin表達(dá)與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、門靜脈浸潤等腫瘤的惡性生物學(xué)行為有關(guān)。Survivin對凋亡的抑制可能是其參與腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素。在肝癌表達(dá)與細(xì)胞增殖有關(guān)，但與凋亡無關(guān)。其促進(jìn)細(xì)胞增殖在HCC發(fā)生發(fā)展中起重要作用[16]。正常結(jié)腸黏膜survivin的表達(dá)多限于結(jié)腸隱窩的基底部。在增生性息肉中survivin高表達(dá)。與正常黏膜在基底部表達(dá)為主的方式不同，增生性息肉、腺瘤性息肉和腺癌的表達(dá)位于腺腔的表面。大腸癌survivin的表達(dá)陽性率為53.2%,其表達(dá)與P53無關(guān)。Survivin不是結(jié)腸腺癌的特殊標(biāo)志，survivin單獨(dú)或協(xié)同Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡，是結(jié)腸癌的一個(gè)重要預(yù)后參數(shù)。

　　2.2 泌尿生殖系統(tǒng) 腎癌細(xì)胞對化療耐藥，研究顯示survivin在所有主要組織類型的腎癌細(xì)胞株中均有表達(dá)。在原發(fā)性膀胱癌病人尿中均檢測到有survivin的表達(dá)，已治療并膀胱鏡檢查陰性的膀胱癌病人尿survivin陽性率為8.6%，尿路非腫瘤性疾病中，陽性率為1.3%。原發(fā)性膀胱癌分級(jí)越低其尿survivin的表達(dá)越低。尿中survivin的測定有高度的敏感性及特異性，這與腫瘤的臨床分期及惡性程度無關(guān)。這種檢測方法可以作為新發(fā)生的膀胱癌或復(fù)發(fā)性膀胱癌的簡單無創(chuàng)的診斷方法[17]。

　　2.3 乳腺癌 乳腺癌病人survivin的總表達(dá)率為83.33%，而在周圍正常組織中無表達(dá);其表達(dá)與P53基因突變無關(guān)，但與Bcl-2的表達(dá)有關(guān)。Survivin與Bcl-2共同抑制凋亡，是乳腺癌預(yù)后差的重要指標(biāo)。凋亡指數(shù)低的病人預(yù)后比較差，凋亡指數(shù)也可以作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。Survivin在乳腺癌組織中異常表達(dá)，其表達(dá)與年齡、絕經(jīng)狀況、腫瘤大小、臨床分期等無顯著關(guān)系[18]。

　　2.4 皮膚癌 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中表達(dá)survivin，黑色素瘤細(xì)胞多數(shù)很低，Gossman[19]用高親和力抗體發(fā)現(xiàn)在基底細(xì)胞癌中survivin表達(dá)為81%，在鱗狀細(xì)胞癌survivin的表達(dá)率為92%，而對survivin mRNA表達(dá)研究發(fā)現(xiàn):survivin在基底細(xì)胞癌中無表達(dá)，在鱗癌中表達(dá)明顯。Survivin表達(dá)失調(diào)將會(huì)影響表皮內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定并導(dǎo)致黑色素瘤及其非黑色素瘤皮膚癌形成。

　　2.5&nbs

　　p; 成神經(jīng)細(xì)胞瘤 Cllett[20]在分析72例成神經(jīng)細(xì)胞瘤survivin的表達(dá)時(shí)顯示陽性為34例。Survivin在組織形態(tài)及分級(jí)表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。

　　2.6 肺癌 83例小細(xì)胞肺癌(NSCLC)用RT-PCR方法分析發(fā)現(xiàn)85%腫瘤標(biāo)本有表達(dá)，表達(dá)陰性的12例病人生存率高于陽性71例的生存率。表達(dá)與病人的年齡、性別、吸煙、組織學(xué)類型、腫瘤分化、大小、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)系?？梢妔urvivin在大多數(shù)NSCLC中有表達(dá)，可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)[21]。

　　3 Survivin 在腫瘤治療中的作用及展望

　　由于survivin和EPR-1位于染色體的同一基因族，且2個(gè)基因編碼序列廣泛互補(bǔ)，故通過2個(gè)天然反義轉(zhuǎn)錄物的相互作用可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，研究表明，EPR-1的誘導(dǎo)表達(dá)引起內(nèi)源性survivin表達(dá)下調(diào)，轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長抑制和細(xì)胞凋亡增加。針對survivin的靶向治療，與其他促凋亡治療相結(jié)合，可以最大限度地發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，還可彌補(bǔ)某些治療措施的不足。自從survivin被發(fā)現(xiàn)以來，研究表明survivin在細(xì)胞分裂的過程中具有調(diào)控凋亡的作用，這個(gè)途徑有助于細(xì)胞的增殖并已引起廣泛關(guān)注，但是還有許多重要的問題需要闡明，如果能夠證實(shí)單獨(dú)靶向survivin可以導(dǎo)致凋亡，那么它將是癌癥治療的一個(gè)新的途徑。