【ADV SCI】少吃紅肉!新墨西哥大學(xué)揭示鐵促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展的機(jī)制!

　　本文為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處

　　作者：Mia

　　導(dǎo)讀：轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(Transferrin receptor, TFRC)是鐵進(jìn)入細(xì)胞的主要媒介。在鐵過量的條件下，TFRC有望減少，以降低鐵的吸收和毒性。然而，TFRC在富鐵癌細(xì)胞中保持高水平表達(dá)的機(jī)制以及TFRC對(duì)癌癥發(fā)展的貢獻(xiàn)仍是謎。

　　近日，新墨西哥大學(xué)的研究人員在Advanced Science上發(fā)表了題為“Transferrin Receptor-Mediated Iron Uptake Promotes Colon Tumorigenesis”的研究。該研究描述了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)基因在結(jié)直腸癌腫瘤生長(zhǎng)中所起的作用。

　　https://doi.org/10.1002/advs.202207693

　　有希望的分子靶標(biāo)

　　01

　　結(jié)直腸癌(CRC)是第三大最常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。因此，非常需要對(duì)CRC進(jìn)行機(jī)制研究，以推動(dòng)有效治療方法的發(fā)展。食用紅肉和加工肉類與患CRC的顯著風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。紅肉富含血紅素鐵，主要來自血紅蛋白和肌紅蛋白，可直接被小腸吸收。盡管先前的工作已經(jīng)證明微量營(yíng)養(yǎng)素鐵在結(jié)腸腫瘤發(fā)生中起主要作用，但鐵調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)的潛在機(jī)制尚不完全清楚。

　　與正常結(jié)腸組織相比，CRC組織中許多鐵相關(guān)基因的表達(dá)模式顯著改變。在結(jié)腸腫瘤中，主要的根尖膳食鐵攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (DMT1)在缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-2α的作用下顯著增加。結(jié)腸DMT1的藥理抑制或遺傳破壞通過信號(hào)換能器和轉(zhuǎn)錄激活劑3 (STAT3)信號(hào)通路減少結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。

　　最近，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素(一種主要在肝臟中產(chǎn)生的全身鐵調(diào)節(jié)激素)的結(jié)腸特異性缺失通過損害核苷酸庫(kù)來降低瘤內(nèi)鐵和結(jié)腸腫瘤的發(fā)病率。

　　轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)是細(xì)胞表面的主要鐵攝取蛋白，通過受體介導(dǎo)的二鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白內(nèi)吞作用將鐵輸送到細(xì)胞中，以維持細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。TFRC在正常人和大鼠十二指腸樣本的絨毛腸細(xì)胞微絨毛上均不存在。

　　相反，TFRC位于腸細(xì)胞的基底外側(cè)區(qū)域，這表明TFRC可能會(huì)將全身性鐵(而不是膳食鐵)轉(zhuǎn)移到腸細(xì)胞中。此外，TFRC在許多類型的癌細(xì)胞(包括CRC細(xì)胞)中的表達(dá)高于正常細(xì)胞，這使得TFRC成為診斷和治療癌癥的有希望的分子靶標(biāo)。

　　研究結(jié)果

　　02

　　在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了TFRC介導(dǎo)的瘤內(nèi)鐵積累對(duì)維持CRC中核苷酸生物合成、DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞存活至關(guān)重要的中心假設(shè)。他們發(fā)現(xiàn)，TFRC的高表達(dá)增加了CRC中鐵的吸收和積累，而TFRC的破壞導(dǎo)致CRC中鐵的減少。

　　轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，鐵螯合降低了鐵硫蛋白DNA聚合酶delta 1 (POLD1)。機(jī)制研究表明，鐵對(duì)Tankyrase (TNKS)的活性是必需的，它可以引起Axin2的降解，激活β-catenin信號(hào)通路。相反，鐵螯合導(dǎo)致β-catenin靶基因c-Myc下調(diào)，進(jìn)而降低轉(zhuǎn)錄因子E2F1及其靶基因POLD1。

　　像鐵螯合和TFRC破壞一樣，POLD1的減少導(dǎo)致DNA復(fù)制應(yīng)激增加，DNA損傷反應(yīng)(DDR)，細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤生長(zhǎng)。重要的是，研究人員在鐵限制和DNA損傷信號(hào)蛋白抑制之間發(fā)現(xiàn)了一種聯(lián)合效應(yīng)，為CRC治療提供了一種理想的策略。

　　參考資料：

　　https://www.news-medical.net/news/20230309/Healthy-gut-bacteria-can-travel-to-other-parts-of-the-body-and-boost-the-effectiveness-of-cancer-drugs.aspx

　　DOI: 10.1126/sciimmunol.abo2003

　　注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。