阿爾茨海默病(AD)是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，以進(jìn)行性近期記憶障礙為主要臨床癥狀，病因未明。其病理顯示腦部有彌漫性萎縮，血腦屏 障(blood brain barrier,BBB)有缺損。國(guó)內(nèi)外很少有報(bào)道大腦萎縮與BBB的關(guān)系，究竟是大腦萎縮引起B(yǎng)BB通透性的升高，使病原體和血液循環(huán)過(guò)程中具有潛在危 害的小分子透過(guò)BBB〔1〕;還是BBB通透性的升高引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致大腦萎縮還不清楚。本文主要探討二者的關(guān)系。

　　【關(guān)鍵詞】 腦萎縮,血腦屏障,阿爾茨海默病

　　1 大腦萎縮在AD中的表現(xiàn)

　　AD病理顯示腦部有彌漫性萎縮，組織病理學(xué)可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)和基底節(jié)內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞廣泛脫失，殘存神經(jīng)細(xì)胞突觸不明顯，星形細(xì)胞增生，老年斑存在，神經(jīng)無(wú) 顆?？张葑冃院蜕窠?jīng)纖維纏結(jié)等〔2，3〕。隨著正常老化，大腦的神經(jīng)細(xì)胞不斷減少。海馬的神經(jīng)細(xì)胞減少可以達(dá)10%～60%，大腦皮層各部位神經(jīng)元的缺失 以顳葉上部最多，達(dá)55%〔4〕。

　　很多老年癡呆患者前期臨床癥狀并不明顯，因?yàn)榇竽X的一些代償機(jī)制可以延緩與年齡相關(guān)的某些臨床表現(xiàn)，如神經(jīng)細(xì)胞的可塑性，包括沒(méi)有病變的剩余神 經(jīng)細(xì)胞樹(shù)突代償性延長(zhǎng)和數(shù)目增多，這樣可以延緩神經(jīng)細(xì)胞的減少和變性。在AD中也有樹(shù)狀樹(shù)突的可塑現(xiàn)象，這或許是生物學(xué)保護(hù)功能的嘗試〔4〕。

　　神經(jīng)心理學(xué)研究表明,人類(lèi)的不同認(rèn)知功能對(duì)應(yīng)著大腦不同的皮質(zhì)區(qū)域:語(yǔ)言能力、計(jì)算力和執(zhí)行功能與額葉、顳葉前部及其對(duì)應(yīng)的皮質(zhì)下白質(zhì)纖維有關(guān)，內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)主管記憶。經(jīng)研究，AD患者記憶力的明顯衰退與其海馬萎縮相對(duì)應(yīng),提示二者相關(guān)〔5〕。

　　2 BBB在AD中的變化

　　BBB是一個(gè)介于血液與腦及脊髓之間的通透性較低的有選擇性通過(guò)能力的動(dòng)態(tài)界面，選擇性的阻止某些物質(zhì)由血入腦，保證腦內(nèi)環(huán)境的高度穩(wěn)定性 〔6〕，它可以自動(dòng)地調(diào)節(jié)來(lái)自周?chē)h(huán)血液中的物質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以便適應(yīng)外源性刺激，如疼痛、炎癥和缺氧等〔7〕,BBB的破壞是引發(fā)一系列腦組織 損傷的關(guān)鍵因素，是腦源性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一〔8〕。BBB的缺損是AD常見(jiàn)的病理表現(xiàn)〔9〕。

　　BBB的改變?cè)贏D的發(fā)病和治療中起重要作用。Matsumoto等〔10〕檢測(cè)了42個(gè)AD病人BBB的損傷情況及其對(duì)血漿和腦脊液β淀粉 樣蛋白(Aβ)的影響。他們把白蛋白的比率作為BBB通透性的標(biāo)志，分析BBB是否與癡呆的嚴(yán)重性相關(guān)，同時(shí)檢測(cè)載脂蛋白E亞型數(shù)量，腦脊液總tau蛋 白，腦脊液和血漿Aβ140,Aβ142以及腦脊液Aβ40、Aβ42與血漿Aβ40、Aβ42的比值。結(jié)果顯示白蛋白的比率與顳葉中間層的萎縮呈正 相關(guān)，與其他參數(shù)無(wú)關(guān)，得出結(jié)論：BBB的通透性與顳葉中間層的萎縮過(guò)程有關(guān)，而B(niǎo)BB的改變并不影響Aβ蛋白透過(guò)BBB。

　　眾所周知，Aβ存在于腦脊液和血漿中,是體液的正常組成成分。Aβ源于β淀粉樣前體蛋白(APP),為通過(guò)一系列酶促反應(yīng)降解APP釋放的一 種可溶性產(chǎn)物〔11〕。Aβ沉積在AD發(fā)病中的關(guān)鍵性已被證實(shí)，其表達(dá)在AD病人腦內(nèi)是增高的〔12〕，但是除了腦血管淀粉樣沉積外，AD病人大腦微血管 高度變化很多獨(dú)立于Aβ的沉積，因此AD的致病機(jī)制并不拘泥于Aβ沉積。再者，在正常生理情況下BBB只允許氣體分子及相對(duì)質(zhì)量<0.16 ku的脂溶性小分子通過(guò)〔13〕,而Aβ相對(duì)分子質(zhì)量約為4.2 ×103(4.2 kD)〔14〕，Aβ是如何透過(guò)BBB與腦神經(jīng)起作用的呢?有人提出，Aβ作用于BBB的緊密連接蛋白，這種復(fù)雜的作用可能改變了BBB的整體性和神經(jīng)病 理表現(xiàn)〔15〕，但是也有人認(rèn)為在AD中Aβ透過(guò)BBB與BBB的變化無(wú)關(guān)〔10〕。作為AD老年斑核心成分的Aβ不管是否與BBB的變化有關(guān)，可以肯定 的是外源性Aβ可以從循環(huán)系統(tǒng)透過(guò)BBB〔16〕，但尚需可靠的證據(jù)證明BBB與Aβ在AD的致病機(jī)制中的相關(guān)性。

　　總之，大部分AD患者BBB的通透性是升高的，但造成其通透性升高的機(jī)制還有待研究。

　　3 大腦萎縮與BBB

　　腦萎縮病因復(fù)雜,起病緩慢、病程長(zhǎng)、進(jìn)展慢、不易察覺(jué),而且隨著萎縮程度的加重,將逐漸影響患者的顱腦功能,甚至嚴(yán)重影響患者的正常生活和工作〔17〕。引起腦萎縮的致病因素可概括為腦血管病變和腦內(nèi)炎癥反應(yīng)。

　　已證實(shí)不管是腦缺血還是出血均會(huì)損傷BBB。劉柯等〔18〕研究老齡大鼠腦缺血再灌注BBB損傷的變化，采用大腦中動(dòng)脈栓塞法復(fù)制局灶性腦缺血 模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦水腫和BBB損傷隨著再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)而加重;馮華等〔19〕通過(guò)大鼠枕大池自體血注入法制備大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后腦血管痙攣 (CVS) 模型，發(fā)現(xiàn)在SAH早期即可觀察到BBB的損害，孫偉等〔20〕研究大鼠局灶性腦缺血再灌注模型BBB超微結(jié)構(gòu)和Occludin(一種封閉蛋白)的變 化,發(fā)現(xiàn)在腦缺血再灌注過(guò)程中BBB的超微結(jié)構(gòu)損傷及Occludin的表達(dá)下降加重了缺血再灌注損傷?？傊?，在腦缺血或出血過(guò)程中伴隨著B(niǎo)BB通透性的 改變。

　　血管性癡呆(VD)與腦血管病的總體特征相關(guān)，上述腦血管病變一定程度上可致繼發(fā)性癡呆，而AD屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病,與腦血管病變沒(méi)有必然的 聯(lián)系。很多學(xué)者認(rèn)為腦內(nèi)炎癥反應(yīng)是AD的致病機(jī)制。Matsumoto等〔21〕研究認(rèn)為硬膜內(nèi)的炎癥反應(yīng)在AD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，他們以腦脊液與 血清IgG的比值表示與AD嚴(yán)重性相關(guān)的指數(shù)，結(jié)果顯示IgG指數(shù)與顳葉中間層的萎縮有關(guān)，認(rèn)為硬膜內(nèi)炎癥增加了顳葉萎縮在AD中的嚴(yán)重性;Ryu等 〔22〕研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)注射Aβ142或Aβ142與纖維蛋白原可以刺激大鼠海馬，顯示小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)可以加速血液蛋白的外滲，使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大， 引起AD大腦神經(jīng)炎癥損傷。

　　越來(lái)越多的學(xué)者傾向AD的致病機(jī)制是腦內(nèi)的一種炎癥反應(yīng)，是否可以這樣認(rèn)為：腦內(nèi)炎癥反應(yīng)在AD發(fā)病過(guò)程中逐漸引起B(yǎng)BB損傷，致BBB通透性升高，各種炎性介質(zhì)透過(guò)BBB作用于腦組織，最終引起大腦萎縮。

　　4 結(jié) 語(yǔ)

　　大腦萎縮和BBB通透性的改變?cè)谀X源性疾病中很常見(jiàn)，且常同時(shí)出現(xiàn)，二者的相互關(guān)系可概括為三種情況：①首先出現(xiàn)大腦神經(jīng)細(xì)胞的缺失導(dǎo)致萎縮， 然后緩慢影響B(tài)BB的通透性;②腦血管病變直接引起B(yǎng)BB通透性的改變，治療不及時(shí)、病情遷延出現(xiàn)大腦萎縮;③在腦內(nèi)炎癥反應(yīng)下同時(shí)出現(xiàn)BBB缺損和大腦 萎縮。當(dāng)然，不管誰(shuí)因誰(shuí)果最終都會(huì)因二者復(fù)雜的相互作用而使病情加重，就大腦萎縮和BBB的關(guān)系問(wèn)題應(yīng)該聯(lián)系其病因分析似更合理。

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